Antecedentes: Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han mejorado los resultados en subgrupos de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) irresecable; sin embargo, la falta de respuesta temprana, la hiperprogresión y la resistencia adquirida siguen siendo frecuentes. La obtención seriada de tejido para monitorizar la evolución del microambiente inmunitario tumoral (TIME) suele ser inviable en el HCC, lo que motiva el desarrollo de biomarcadores longitudinales no invasivos. Métodos: Proponemos un marco espaciotemporal de “radio–inmunómica delta” que extrae características radiómicas estandarizadas a partir de tomografía computarizada con contraste y/o resonancia magnética multiparamétrica en el momento basal y en puntos tempranos durante el tratamiento (semanas 6–8 y semana 12). Sea ϕ(Xt) el conjunto de características radiómicas derivadas de hábitats intra-tumorales y peri-tumorales en el tiempo t; definimos la radiómica delta como Δϕ = ϕ(Xt1) − ϕ(Xt0). Desarrollamos modelos de predicción dinámica para (i) progresión temprana/hiperprogresión, (ii) beneficio clínico duradero y (iii) riesgos dependientes del tiempo de progresión y muerte mediante modelos de Cox con puntos de referencia (landmark) y modelado conjunto longitudinal–supervivencia, incorporando armonización y evaluación de estabilidad para abordar la variabilidad entre escáneres. Resultados: Mediante un estudio de simulación diseñado para reproducir la imagenología longitudinal del HCC bajo tratamiento con ICI, los modelos basados en características delta mejoran de forma consistente la discriminación dependiente del tiempo y la calibración en comparación con la radiómica basada únicamente en el estado basal, con los mayores beneficios derivados de los cambios peri-tumorales. El marco también genera una puntuación interpretable de “escape inmunitario temprano” que puede evaluarse como desencadenante de intensificación terapéutica antes de la progresión radiológica convencional. Conclusiones: La radio–inmunómica delta transforma los biomarcadores de imagen desde la estratificación estática previa al tratamiento hacia la monitorización en tiempo real, proporcionando un enfoque metodológicamente sólido y clínicamente accionable para la detección temprana de resistencia durante la terapia con ICI en el HCC.